全球糖尿病在研管线中的中国新兴力量

华领医药是谁，何以能引起研究报告的特别关注？

作者 | 客卿

来源 | 医学界智库

2019年年初，美国最大公开上市的资产管理公司Alliance Bernstein发布了一份重磅报告《全球糖尿病在研管线中，诺和诺德和礼来的潜在对手是谁？》，报告特别点名了一家来自中国本土的创新公司Hua Medicine（中文名：华领医药）。

这份报告甫一发布，犹如一枚深水炸弹，引发了投资圈和医药圈两大行业的热议。

• 华领医药是谁？何以能引起研究报告的特别关注？

• 其产品dorzagliatin被认为具game changer的潜力，凭什么？

• ···

近日，“医学界”专访了华领医药CEO陈力博士，为大家一探究竟。

华领医药是一家致力于研发全球原创新药的生物技术公司，专注于全球糖尿病等慢病患者尚未满足的临床需求，总部坐落于上海张江。2018年9月，华领医药在港交所成功上市，在此之前，它已经完成了5轮总计2亿美元的融资，药明康德、阿里巴巴现身股东名单，甚至还有国际顶级风投Arch Venture、贝莱德集团等。

华领医药创始人、董事长兼首席执行官陈力博士曾任罗氏研发中国有限公司首席科学官，拥有20多年新药研发创新及管理经验。2011年离开罗氏以后，陈力博士创立了华领医药，dorzagliatin正是华领医药自主研发的糖尿病产品领域当家花旦。

后起之秀Dorzagliatin

修复葡萄糖传感器GK，开辟控糖全新思路

“你要想真正解决患者的需求，你必须去寻找新的靶点新的作用机理，来解决临床上还没有解决的问题。”陈力博士向“医学界”表示，dorzagliatin通过修复葡萄糖传感器GK，恢复人体自身对血糖的生理调节机能，开辟了一条全新的控糖思路。

GK传感器理论全球领先

葡萄糖激酶，也称己糖激酶4，主要分布在胰岛和肠道内分泌细胞，以及肝脏实质细胞。在内分泌细胞中，葡萄糖激酶感应血糖变化，及时调控胰岛素、胰高血糖素和肠促胰素的分泌，发挥血糖传感器的功能；在肝脏，葡萄糖激酶血糖依赖性地将葡萄糖转化为肝糖原实现肝糖储备，是葡萄糖处置器。葡萄糖激酶在内分泌器官和肝脏中的作用，在维持人体血糖稳态平衡过程中发挥着核心作用。

据陈力博士介绍，2型糖尿病患者的GK表达水平仅有正常人的20%－40%，葡萄糖“传感器”受损失灵，造成胰岛素分泌时相晚于正常人、控糖器官对血糖变化不敏感，加重胰岛素抵抗，从而形成高血糖，是糖尿病高发、病程不可逆、并发症多发的主要因素之一。

Dorzagliatin作为新一代葡萄糖激酶活性调节剂（GKA），通过修复葡萄糖传感器，重塑人体血糖稳态而起效。目前，dorzagliatin是全球GKA领域率先进入III期临床研究，且唯一被证实具有明确临床应用潜力的第三代糖尿病药物。

2018年5月4日，国际顶级医学期刊《柳叶刀·糖尿病和内分泌学》刊发了dorzagliatin的II期临床研究结果，引发了全世界的关注，甚至吸引了全球糖尿病领域泰斗Ralph A DeFronzo教授的目光，主动要求合作进一步探索dorzagliatin的效应机制和潜在优势。

Dorzagliatin的独特优势

Dorzagliatin的II期临床试验由中华医学会糖尿病学分会现任主委朱大龙教授领导，在全国22家领先水平的临床中心开展，是由258名2型糖尿病患者参加的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、5剂量组平行研究。

• 药效显著，安全性高

临床数据表明，服用dorzagliatin后，与基线相比，空腹血糖、餐后血糖和HbA1c水平都显示出明显的剂量依赖性降低，与安慰剂组相比有显著差异，并且提示12周后的持续下降趋势，未观察到其他早期GKA药物最早在4周即可观察到的药效减弱或失效。

其中，每日口服dorzagliatin 75mg BID组患者的HbA1c 平均降幅达1.12%， 进一步的分组分析显示，此前未使用过降糖药的患者，接受dorzagliatin的治疗效果最好，HbA1c下降最多可达1.21%。

Dorzagliatin为期12周的II期临床试验结果。注：患者在基线时的糖化血红蛋白（HbA1c）入选标准为7.5%-10.5%，治疗前的平均HbA1c基线为8.37％。

这个研究还特别观察了dorzagliatin复合终点达标比例（复合终点定义为HbA1c<7%, 无体重增加和无低血糖发生的患者比例），结果显示，75mg BID组中满足复合终点的患者比例达35%，结合其他一些降糖药的复合终点分析结果，该比例远高于其他口服降糖新药，并且好于甘精胰岛素和1.2mg利拉鲁肽、艾塞那肽等注射类糖尿病药物。

（数据来源：Diabetes, Obesity and Metabolism 14: 77-82, 2012 及Lancet Diabetes Endocrinol 2018）

此外，dorzagliatin也显示出优异的耐受性和安全性，以及相当低的低血糖风险 ，与目前常用的DPP4抑制剂不相上下。

• 修复β细胞功能，改善胰岛素抵抗

现有降糖药难以延缓糖尿病进程，其最重要的原因之一就是无法阻止胰岛β细胞功能衰退（β细胞负责分泌胰岛素，对调节血糖水平起关键的作用）。Dorzagliatin的II期临床研究显示，反映胰岛素抵抗的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和反映β细胞功能的葡萄糖处置指数都有显著改善，提示该药对β细胞功能衰退具有潜在修复作用。

陈力博士向“医学界”介绍，胰岛β细胞功能衰退的原因之一是胰岛β细胞对血糖变化反应不灵敏，甚至延迟滞后，而服用dorzagliatin能通过提升GK活性，修复β细胞功能，从而增强胰岛素早相分泌能力。

Alliance Bernstein评论道：“如果dorzagliatin III期24周临床试验结果证实能避免β细胞衰退，从而显著提升胰岛素敏感性，那么会颠覆整个糖尿病市场的游戏规则。Dorzagliatin不仅与其他产品的联用组合吸引力上升，甚至还会成为糖尿病早期治疗的重要选择。”

黑马之姿华领医药：

立足中国创新，放眼全球市场

目前，随着发病人数的逐年增加，全球糖尿病领域市场前景非常广阔。据Frost & Sullivan预测，糖尿病市场规模在2022年能达到907亿美元，并在2028年有望达到1377亿美元。

2017-2045全球糖尿病患者分布

2017年某全球糖尿病药物市场数据显示，胰岛素产品约占56%，增长趋缓，新型降糖药物DPP-4（二肽基肽酶-4）抑制剂类药物占27%、GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂类药物约16%，其他小分子降糖药约占4%。

虽然目前新型降糖药不断进入市场，但“修复β细胞功能，延缓甚至逆转β细胞衰退”这一痛点仍未被满足。华领医药之所以被业内视为黑马，跟这一市场空白的填补密切相关。

陈力博士向“医学界”表示，华领医药的志向不是做“Me too，Me better”的新药，而是真正意义上的“Me first or me best”首创新药。这与近些年以原创新药驱动公司高速增长的创新企业大趋势相符合，而这种发展模式最成功的企业，莫过于吉利德。

竞争还是合作？“合作共赢！”

全球制药市场上，跨国外企一直牢牢把握着”First in Class”的话语权，糖尿病领域也不例外。2018年全球糖尿病领域10大制药公司清一色都是外企，诺和诺德、赛诺菲、礼来、默沙东4家就占据了全球市场的72%。

华领医药如何与这些大企业竞争呢？近日英国知名杂志《PharmaBoardroom》专访陈力博士时也抛出了这个问题。

陈力博士直接回答：“华领医药不打算和他们竞争！因为现有药物是作用于血糖处置器，而我们的药物作用于葡萄糖传感器。我们通过修复传感器，减少胰岛等控糖系统的工作负担，使它们的治疗更有效，并减少了其副作用。”陈力博士认为，dorzagliatin市场定位是与现有的治疗方案联合使用，包括传统和新型的降糖药。

据透露，目前华领医药已经在开展及计划一系列的联合其它2型糖尿病药物的临床试验，包括二甲双胍(III期)、DDP-4抑制剂(I期)、SGLT-2（钠-葡萄糖协同转运蛋白-2）抑制剂(I期)、胰岛素 、GLP-1等。我们相信：

• Dorzagliatin和DPP-4抑制剂联用，增加了体内GLP-1的水平；

• Dorzagliatin和SGLT-2抑制剂联用，可以抵消后者酮症的风险;

陈力博士认为，这些联合治疗将极大地改善患者的生活。

III期临床一马当先，2021年中有望上市

2017年5月，华领医药在全球GKA领域率先进入III期临床试验。

2019年3月1日，华领医药宣布dorzagliatin单药治疗的III期临床试验完成463名受试者入组，并预计将于2019年第四季度公布最新试验结果。与此同时，其还在积极准备新药申请（NDA）的申报工作，2020年初提交申请，2021年中期有望药物正式上市。

3月8日，陈力博士在华领医药全年业绩发布会上表示，dorzagliatin也有望进入美国、欧洲和日本市场。“我们已经在美国开始临床试验，在美国启动IND流程。”

据透露，华领医药共有7个产品正在开发中，目前已有2个产品处于III期临床试验阶段， 2个在美国进行I期试验。除了dorzagliatin，华领医药积极发力中枢神经系统（CNS）疾病，开发了一系列个mGluR5受体（该靶点近年来受到高度关注，被认为极具潜力的药物作用靶点）別构功能抑制剂，有望成为全球最佳的新机制创新药。

（摘自华领公司2018年公司年报）

随着中国本土市场的发展，创新环境的不断成熟，一场以中国本土企业为中心，以世界市场为舞台的创新药战役已经打响，而华领医药在糖尿病领域的发声无疑是中国本土企业发出的一个强音符。

华领医药能否杀出重围，在强者如林的全球糖尿病市场赢得自己的一席之地，我们拭目以待。

参考资料：

1、《2018年度全球糖尿病领域10大制药公司》. 全球企业动态

2、《全球糖尿病市场：诺和诺德、赛诺菲、礼来、默沙东共占72%》. 火石创造

3、《Diabetes & Obesity: What else is lurking in the        competitor closet for Novo & Lilly-Primer on the  novel pipeline》. Alliance Bernstein